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  • 基于配體的藥效團建模與虛擬篩選發現全新17β-羥基類固醇脫氫酶2抑制劑

    LigandScout應用案例第三期

    基于配體的藥效團建模與虛擬篩選發現全新17β羥基類固醇脫氫酶2抑制劑

    文獻來源

    Anna Vuorinen et al. Ligand-Based Pharmacophore Modeling and Virtual Screening for the Discovery of Novel 17β -Hydroxysteroid Dehydrogenase 2 Inhibitors. J. Med. Chem. 2014, 57, 5995 ?6007

    摘要

    17β-羥基類固醇脫氫酶2(17β-HSD2)催化雌二醇到雌素酮的失活轉化,對它的抑制可作為治療骨質疏松癥,改善雌激素缺乏癥的治療選擇。作者使用LigandScout構建了17β-HSD2抑制劑的藥效團模型,進行虛擬篩選,生物實驗證明29個苗頭化合物中有7個具有低微摩爾級IC50活性。為了進一步研究其構效關系(SAR),從SPECS數據庫中又挑選了30多個衍生物用于測試。最終發現3個活性最好的化合物,最低活性達240 nM。還發現了1個對17β-HSD1具有選擇性的抑制劑,3個對其他相關HSD具有選擇性,6個對其他HSD沒有影響。

    LigandScout Case 3 Figure 5

    計算步驟

    一、藥效團建模與虛擬篩選

    1、構建模型

    用LigandScout基于配體的方法,以4個已報道的17β-HSD2抑制劑兩兩組合構建3個公共特征藥效團模型。并通過測試集檢驗,調整藥效團特征,添加排除體積(Exclusion Volume)(圖1);

    Ligandscout 案例3 Figure1

    圖1,以4個不同結構(3對)的17β-HSD2抑制劑產生3個基于配體的藥效團模型

    2、虛擬篩選

    用上述藥效團模型對SPEC化合物庫進行虛擬篩選,分別命中573、825和318個苗頭化合物。經過去重復處理和改進的Lipinski規則過濾后,總共得到1381個類藥化合物。

    3、結構聚類分析

    為了得到多樣性良好的少量苗頭化合物,分別對3組化合物進行結構聚類分析,各自從10類中挑選3個匹配打分最好的化合物,得到73個苗頭化合物。

    4、進一步過濾挑選

    使用OSIRIS property explorer預測化合物的類藥性、誘變性、刺激性以及致癌性,經過過濾,得到29個化合物。

    5、生物學驗證

    發現有7個化合物具有70%的17β-HSD2酶抑制濃度(圖2),大多數活性化合物具有苯基苯磺酰胺或苯基苯磺胺結構。進一步實驗驗證表明,其中4個化合物對其他HSD蛋白具有選擇性。

    LigandScout Case Figure 2

    圖2. 虛擬篩選得到的7個17β-HSD2抑制劑

    二、構效關系(SAR)研究

    1、配體擴張

    根據2D結構相似性,從SPECS庫中挑選了16個化合物;使用(原先發現上述兩類骨架化合物的)模型1對SPECS庫進行虛擬篩選,挑選了14個相似化合物。

    2、生物學驗證

    根據簡單的2D相似度搜索得到的化合物中只有1個具有17β-HSD2抑制活性(3.3 ±1.2 μM),而使用模型1搜索得到的化合物中,5個化合物的活性在1至15 μM之間,3個具有弱的活性。

    3、SAR研究

    根據苯基苯磺酰胺或苯基苯磺胺結構兩類化合物的活性數據進行SAR研究(圖3),發現HBD特征對于17β-HSD2抑制活性是必需的;另外根據活性化合物和非活性化合物的特征,對原來的藥效團模型進行改良,獲得更為嚴格精準的藥效團模型。

    LigandScout Case 03 Figure 3

    圖3. 部分苯基苯磺酰胺和苯基苯磺胺類化合物的結構及其IC50

    結論

    采用LigandScout基于配體的藥效團建模技術,通過多目標虛擬篩選和多條件過濾,從SPECS數據庫篩選得一批苗頭化合物,經過生物實驗驗證,發現了7個苯基苯磺酰胺和苯基苯磺胺類的全新17β-HSD2抑制劑。構效關系研究表明HBD是一個重要的藥效團特征,據此得到特異性與敏感性良好的藥效團模型。

    亮點

    • 采用多種藥效團組合虛擬篩選策略:以4個不同結構的抑制劑為基礎,構建3個藥效團模型,進行組合篩選。避免因結構差異過大而產生公共特征過少或合并特征過多的藥效團模型,導致篩選結果失去意義;
    • 通過測試集檢驗結果對自動化產生的模型進行調整,包括:去除部分特征、調整排除體積大小以及設置可選特征;
    • 采用多條件過濾,對藥效團篩選結果進行濃縮,包括:改良的Lipinski規則、聚類分析、化合物性質預測(類藥性、誘變性、刺激性以及致癌性)。
    • 構效關系研究:對第一輪篩選結果進行配體擴張,結合簡單的2D結構相似度與藥效團模型,搜索全新骨架的衍生物,進行構效關系研究;
    • 根據構效關系研究的結論,進一步調整藥效團模型,提高特異性與敏感性。
    • 進行多靶標活性測試,獲得選擇性良好的化合物。

    關鍵軟件與技術

    LigandScout基于配體的公共特征藥效團建模技術,多條件過濾(改良的Lipinski規則、聚類分析、化合物性質預測)、多種生物活性測試(無細胞測試、不可逆抑制性排除、雜酶抑制性排除、多靶標活性測試)。

    LigandScout是奧地利InteLigand公司旗艦產品,廣州墨靈格信息科技有限公司為其中國合作伙伴。

    PDF版下載

    http://www.crux-2017.com/wp-content/uploads/2014/11/LS_Case3.pdf

    相關資源

    1,Ligandscout介紹

    http://www.crux-2017.com/ligandscout

    2,LigandScout應用案例

    http://www.crux-2017.com/category/ligandscout_case_study/

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