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  • 藥效團建模與虛擬篩選發現氟哌啶醇、依普拉酮及芬布酯是神經激肽受體配體

    LigandScout應用案例第四期

    藥效團建模、虛擬篩選及體外測試揭示氟哌啶醇、依普拉酮及芬布酯是神經激肽受體配體

    文獻來源

    Yvonne Krautscheid et al. Pharmacophore Modeling, Virtual Screening, and in Vitro Testing Reveal Haloperidol, Eprazinone, and Fenbutrazate as Neurokinin Receptors Ligands. J. Chem. Inf. Model. 2014, 54, 1747 ?1757

    摘要

    神經激肽受體(Neurokinin receptors,NKRs)被報道參與多種生理過程,因此是有前景的藥物靶標,但是它同時也可能是許多藥物的副作用的誘因。作者在亞型選擇性和非選擇性NKR拮抗劑的基礎上,使用LigandScout構建了一組基于配體的公共特征藥效團模型。使用該模型對已批準藥物進行虛擬篩選。該前瞻性研究結果得到體外實驗的證實,他們發現氟哌啶醇、依普拉酮及芬布酯是NKR的配體。該研究表明,藥效團模型不僅用于常規的藥物發現,還可用于建立化合物的活性譜,同時本文也是藥效團在老藥新用開發的典范。

    LigandScout應用案例四,摘要配圖

    計算步驟

    一、準備NKR配體

    從ChEMBL數據庫上收集人類的或豚鼠的NKR的選擇性和非選擇性配體共30個化合物作為訓練集和測試集(圖1)。

    LigandScout應用案例四,部分訓練集與測試集化合物

    圖1,部分訓練集與測試集化合物

    二、準備Decoy數據

    從ChEMBL數據庫上提取decoy化合物,即物理性質(分子量、clogP、柔性鍵個數、氫鍵受體和供體個數等)與上述準備的NKR配體接近,但沒有NKR活性的化合物,結果得到超過61000個化合物。為了縮小decoy數據庫的規模,使用Accelry Discovery Studio對decoy數據庫進行基于FCFP4分子指紋的聚類,得到3000個結構多樣性良好的化合物。

    三、準備篩選庫

    使用內部的數據庫,共2638個化合物,包括已批準藥物、化學合成化合物和天然產物。

    四、準備Drugmatrix數據庫

    使用來自美國衛生部國家毒性項目的Drugmatrix數據庫,包括830個藥物和生物活性化合物,已經針對132個藥物靶標進行實驗測試。

    五、產生構象

    使用LigandScout內置的OMEGA產生構象,對每個NKR配體產生500個構象,對每個decoy化合物產生25個構象,對內部數據庫每個化合物產生100個構象,對Drugmatrix數據庫每個化合物產生25個構象。

    六、產生模型

    使用LigandScout從訓練集中挑選不同的配體產生一組包含NK1R、NK2R和NK3R活性的藥效團模型,以識別大多數NKR活性化合物。

    七、檢驗模型

    使用上述藥效團模型對內部數據庫進行篩選,使用若干度量指標來評價模型的質量,包括:回收率、敏感度、特異度以及富集率等等,并繪制ROC曲線。保留具有良好回收率且富集率大于5的模型并合并,得到7個不同的藥效團模型(圖2)。采用這些藥效團模型,能夠從由30個活性化合物和2981個decoy化合物組成的化合物庫中識別出168個苗頭化合物,其中包含29個活性化合物(圖3)。

    為了檢驗藥效團模型能否對非活性化合物正確分類,對Drugmatrix數據庫進行虛擬篩選,結果表明818個化合物中僅有少量非活性化合物被篩選出來,因此這些藥效團模型具有足夠的區分能力。

    Ligandscout應用案例四 經過decoy檢驗得到的7個最好的藥效團模型的測試結果

    表1,經過decoy檢驗得到的7個最好的藥效團模型的測試結果

    Ligandscout應用案例四 7個藥效團模型

    圖2,經過過濾和合并得到的7個不同的藥效團模型,它們的篩選結果存在較少的重疊

    Ligandscout應用案例四 ROC曲線與ACU

    圖3,對模型進行驗證的結果ROC曲線和AUC

    ?八、體外實驗驗證

    由于模型1具有最好的富集率和最佳的active/decoy率,因此其對內部數據庫的篩選結果中挑選了5個化合物用作體外實驗驗證,包括:放射性配體結合實驗、受體亞型特異性結合實驗及NK1R激動相關的鈣釋放拮抗實驗。實驗表明:其中3個化合物氟哌啶醇(化合物31)、依普拉酮(化合物32)及芬布酯(化合物33)是NKR配體。

    Ligandscout應用案例四 體外實驗結果

    表2,模型1篩選結果中的5個化合物的體外實驗結果

    LigandScout應用案例四 活性化合物與模型疊合

    圖4,體外實驗證實有NKR活性的3個化合物與藥效團模型1的疊合圖

    ?結論

    在已知NKR配體的基礎上構建基于藥效團模型,經過精心設計的檢驗,良好的模型可用于藥物的副作用預測。實驗證明,3個已批準的藥物同時是NKR的配體。

    亮點

    • 通過精心準備的數據庫的檢驗,從眾多藥效團模型中挑選命中結果較少重疊的一批藥效團,進行組合模型篩選,以達到更大的命中覆蓋面;
    • 通過藥效團模型篩選的方法,從老藥中尋找新功能(副作用)。

    關鍵軟件與技術

    LigandScout的藥效團識別技術,decoy檢驗的構建,放射性配體結合實驗、受體亞型特異性結合實驗及NK1R激動相關的鈣釋放拮抗實驗等多種生物學技術。

    相關資源

    1,Ligandscout介紹

    http://www.crux-2017.com/ligandscout

    2,LigandScout應用案例

    http://www.crux-2017.com/category/ligandscout_case_study/

    3,LigandScout相關文章

    http://www.crux-2017.com/ligandscout_publication/

     

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