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  • 基于結構的虛擬篩選發現新的碳酸酐酶VII型抑制劑

    LigandScout應用案例第一期

    基于結構的虛擬篩選發現新的碳酸酐酶VII型抑制劑

    文獻來源

    De Luca, L.; Ferro, S.; Damiano, F. M.; Supuran, C. T.; Vullo, D.; Chimirri, A.; Gitto, R. Structure-Based Screening for the Discovery of New Carbonic Anhydrase VII Inhibitors. Eur J Med Chem 2013, 71C, 105–111.

    ?摘要

    在哺乳動物碳酸酐酶(Carbonic Anhydrase,CA)的諸多同工酶中,hCA VII主要表達于大腦并與多個神經生理與疾病相關。已經證實hCA VII是一個有潛力的靶標,選擇性的抑制劑可用于治療癲癇和神經性疼痛。為了發現碳酸酐酶抑制劑(Carbonic anhydrase inhibitors, CAIs)全新的化學實體,作者用了一種基于結構的方法:借助于LigandScout軟件從兩個著名的CAI于hCA VII復合物晶體結構開始建立藥效團模型,獲得合并后的藥效團模型。隨后,用這個藥效團模型篩選集中庫,將感興趣的命中化合物進一步對接到hCA VII的晶體結構中。結果識別出幾個新的化合物,它們顯示出nM水平的CA抑制活性。

    ?藥效團建模與虛擬篩選流程

    1,用LigandScout分別用基于結構的方法,識別出兩個抑制劑的藥效團模型;

    2,合并模型:將這兩個藥效團模型疊合,去除重復的藥效團特征;

     

    EJMC2013.71C.105_Fig1

    EJMC2013.71C.105_Fig1

    3,模型驗證:用不同抑制程度的活性化合物對模型進行驗證;

    4,虛擬篩選及其后處理

    用上述藥效團模型對含有6313個化合物的集中庫進行虛擬篩選,命中299個化合物。其中22個化合物已有文獻報道為CA抑制劑。用裸眼觀察其它命中的化合物,選擇了比較滿意的34個化合物進入下一輪篩選。

    5,分子對接

    將34個可視化觀察滿意的化合物用GOLD進行分子對接計算,選出能與催化中心Zn離子作用的9個化合物,其中有兩個化合物3與4可以買得到。

    EJMC2013.71C.105_Fig2

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    6,生物學驗證

    化合物1,2,3與4對hCA I, hCA II, hCA VII, hCA IX 以及 hCA XIV等同工酶的Ki值(nM)。

    hCA I hCA II hCA VII hCA IX hCA XIV
    3 8.6 6.3 62.9 66 19.4
    4 8.9 73.2 39.4 53.2 7.6
    Acetazolamide (1) 250 12 2.5 25 41
    Ethoxzolamide (2) 25 8 0.8 34 2.5

     

    結論

    組合基于結構的藥效團建模技術與分子對接技術進行虛擬篩選可以發現全新骨架的hCA IV抑制劑,其中兩個化合物3與4可以抑制CA催化二氧化碳的活性并表現出nM水平的CA VII抑制活性。

    亮點

    用LigandScout生成基于結構的藥效團模型:兩個hCA VII抑制劑的藥效團模型先分別識別出,再合并為一個;

    針對集中庫,用藥效團模型進行虛擬篩選;

    命中的化合物進一步進行分子對接計算;

    發現兩個命中物對hCA VII有nM水平的抑制活性。

    用到的軟件與關鍵技術

    LigandScout的藥效團識別、藥效團疊合與合并技術,GOLD的分子對接計算。

    LigandScout是奧地利InteLigand公司旗艦產品,廣州墨靈格信息科技有限公司為其中國合作伙伴。

     

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