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  • Gaussian案例 | 嘧啶與炔烴環加成反應的理論設計

    作者:陳宇 2020-01-13

    原文:Le Fouler V, Chen Y, Gandon V, et al. Activating Pyrimidines by Pre-distortion for the General Synthesis of 7-Aza-indazoles from 2-Hydrazonylpyrimidines via Intramolecular Diels–Alder Reactions. J Am Chem Soc. 2019;141(40):15901-15909.

    Activating Pyrimidines by Pre-distortion for the General Synthesis of 7-Aza-indazoles from 2-Hydrazonylpyrimidines via Intramolecular Diels–Alder Reactions

    前言

    傳統的合成化學研究往往是經驗主導的,研究者通過文獻調研,經驗的積累嘗試發現新的合成策略,或者拓展已有的策略,這個過程涉及的“反應可能性”的推斷往往是定性的,甚至伴隨著一些直覺,這種方法的缺點是顯而易見的,那么是否有可能通過計算化學理性地設計反應呢?或者退一步說,在現階段,我們在多大程度上能夠通過理論計算在研究的初始階段對反應的設計提供有價值的指導。值得欣喜的是,量子化學的快速發展已經使理論計算結果能夠較為準確地反映出化學過程的關鍵性質,比如在材料領域,模擬材料的性質;在有機合成領域,理解反應的機理,確定反應的關鍵步驟等等。然而目前,大多數的計算研究還都是局限在理解現有的實驗現象上。將計算化學作為一個手段,在研究初期提供一個定量的指導還并不多見,在這里,我們將嘗試探索這一可能性,通過一個例子著重探討如何利用計算化學設計反應。

    在這個案例中,我們將介紹一篇2019年Blanchard課題組發表在JACS上的工作。我們在這里采用一種問題導向的策略逐步趨向目標的實現,并闡明如何利用理論計算實現一個反應的設計:嘧啶與炔烴的環加成反應。

    Diels-Alder反應是構建六元環結構重要的策略之一,豐富更多類型的環加成反應將對構建許多有用的環狀分子提供重要的基礎,尤其在藥物分子、天然產物合成以及化學生物學等領域,許多類型的環加成已經被報道,然而嘧啶與炔烴的環加成在此之前卻鮮見報道,我們首先構建這個初始模型環加成反應的勢能面,如下:

    初始模型環加成反應的勢能面

    圖1. 初始模型環加成反應的勢能面

    可以看到,反應能壘高達50.0 kcal/mol,說明這個反應在溫和條件下很難發生,這也說明了為什么之前報道的這種類型反應必須要在嚴苛的條件下才能進行,接下來我們將考慮如何使這類反應在較溫和的條件下發生。從計算化學的角度講,我們的策略是:通過對反應分子的改造降低反應能壘(通常我們認為反應能壘在21 kcal/mol之下,反應就能夠在常溫條件下發生)。

    1. 降低“熵效應”的影響

    在這個案例中,我們的目的在于實現嘧啶與炔烴模塊的溫和反應,首先注意到上述的模型反應是分子間反應,也就是說當處于過渡態時,兩個獨立的分子會被束縛在一起,這個過程是熵減少的過程,由此而帶來的自由能升高,我們稱之為“熵效應”,為了減少熵效應的影響,我們考慮將分子間反應改造為單分子內反應,也就是將兩個反應模塊連接在一起??紤]到在過渡態結構中五元環和六元環較為穩定,我們優先尋找能夠連接為五元環和六元環的連接部分(如下圖2)。

    過渡態結構中五元環和六元環

    圖2. 過渡態結構中五元環和六元環

    在這里我們只給出我們篩選成功的例子,感興趣的讀者可以嘗試其他的連接方式。圖3是我們第一次分子改造之后的勢能面。

    改造后的勢能面

    圖3. 改造后的勢能面

    可以看出盡管反應總能壘仍然高達48.8 kcal/mol,但反應的單步能壘(從Pre-B到TS-B)已經降到了39 kcal/mol。注意到總反應能壘中,有9.4 kcal/mol來自于反應物B到Pre-B的結構變化,之所以要先發生一步構象變化,是因為能量最低的構象并不直接與過渡態相連,為了達到過渡態的結構,分子需要先經過一步構象變化以達到過渡態結構,這個過程也稱為分子的預重構。那么接下來我們采用什么策略呢?

    2.降低結構重構化能量

    從圖3可以看出,預重構的過程需要9.4 kcal/mol,因此我們考慮第二步降低預重構過程能量,對分子B和Pre-B的結構進行分析可以看出,分子B的共軛特性是其比Pre-B更穩定的根本原因,因此我們的改造方向集中在破壞分子B的共軛特性,一個方法便是將H原子用其他更大的取代基替換(如下圖4)。

    H原子用其他更大的取代基替換

    圖4.H原子用其他更大的取代基替換

    我們直接給出篩選出的有較好結果的取代基,讀者也可以嘗試其他不同的類型。勢能面如下圖5:

    不同取代基的勢能面

    圖5. 有較好結果的取代基的勢能面

    可以看出圖5中當破壞了分子的大共軛后,原來的預重構結構反而成了能量最低的構象,同時由于取代基的電子效應,反應能壘降到了31.2 kcal/mol,相比于模型反應的50 kcal/mol降低了接近20 kcal/mol。

    3.評估取代基電子效應

    一個策略的優劣有一些基本的標準,反應底物的廣度便是其一,能夠適用于更多的反應物顯然更有優勢,因此我們也可以評估不同取代基的電子效應對反應活性的影響,下圖6是我們篩選的可以替換不同取代基的位點(X和Y位點)。

    可以替換不同取代基的位點

    圖6. 可以替換不同取代基的位點(X和Y位點)

    讀者可以自己嘗試一下不同取代基的效應。

    在這個案例中,我們經過三次改造,便在能量的評估上達到了較好的效果,實驗結果也與計算結果相一致。我們演示了如何利用計算化學通過“分析→改造→反饋”的流程循環對反應進行改進,以達到我們最終的目的。

    總結

    這里演示的方法的僅僅是眾多設計方法中的一種,為了使某類反應能夠發生,我們還可以設計催化劑,重要的是先要明確研究的目標,再利用基本的物理化學規則,通過不斷地改造→反饋→再改造,最終實現相應的目的。

    參考文獻

    1. Le Fouler V, Chen Y, Gandon V, et al. Activating Pyrimidines by Pre-distortion for the General Synthesis of 7-Aza-indazoles from 2-Hydrazonylpyrimidines via Intramolecular Diels–Alder Reactions. J Am Chem Soc. 2019;141(40):15901-15909. doi:10.1021/jacs.9b07037
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