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  • Flare V5發布:創新的科技以及基于配體與基于結構方法的協同

    我們很高興的宣布,Flare V5現在正式發布。Cresset藥物設計綜合平臺具有新的技術與增強的方法、整合了基于配體和蛋白的方法以及新的和改進的GUI功能,以提高可用性。

    前沿的QSAR方法

    在此版本中,Flare已從基于結構的解決方案演變為綜合藥物設計平臺。在該平臺中,基于配體和基于結構的方法可以完全協同工作。在Flare中,您可以找到所有您喜歡的定性和定量結構-活性關系 (SAR) 方法,但更好的是,這些方法皆可得益于蛋白質信息的使用、改進的GUI和Flare Python API的靈活性。

    新的“QSAR”選項卡菜單(圖 1)可以輕松訪問所有功能,以使用多種穩健方法構建定量和定性 SAR 模型:

    • 基于場的QSAR對疊合好的分子使用表征形狀和靜電特性的3D描述符建模,借助信息豐富的可視化,不但提供預測性模型,而且還提供解釋性模型。
    • 使用支持向量機、相關向量機、隨機森林、k 最近鄰的機器學習回歸和分類,還具有“自動”模型構建選項,可自動運行所有方法并選擇具有最佳統計數據的模型。
    • Activity Atlas生成定性的3D等值圖 ,將您的數據總結為SAR呈現在一張圖里。

    可以在專用的“QSAR model”窗口中查看相關統計數據和模型信息。

    圖1:QSAR選項卡和QSAR模型窗口是Flare構建QSAR模型和結果可視化的無縫界面

    圖1:QSAR選項卡和QSAR模型窗口是Flare構建QSAR模型和結果可視化的無縫界面。

    Flare Python API可以輕松地將Flare與外部描述符計算器連接起來,并將您喜歡的描述符作為附加列導入到Flare配體表單中,從而促進機器學習模型的開發,以預測相關的ADMET屬性。

    專用選項卡提供了Activity Miner的增強界面,Flare組件使得基于活性懸崖分析方法能夠快速地對復雜SAR進行分析。 數據的多種視圖(圖 2)可幫助您找到SAR中的關鍵分子對。對于每一對分子,Activity Miner會向您展示其靜電和形狀特性的不同之處,從而了解如何設計具有更好特性的更優化合物。

    圖 2:Activity Miner向您顯示數據的多種視圖,以幫助您找到SAR中的關鍵分子對。

    圖 2:Activity Miner向您顯示數據的多種視圖,以幫助您找到SAR中的關鍵分子對。

    在此版本中,Activity Miner完全集成在Flare GUI中,可以訪問所有配體和蛋白質可視化選項。多個活性列上的多個Activity Miner項目可以保存在同一個Flare項目中,并在不同蛋白質結構環境中查看。

    基于結構與基于配體的方法協同工作

    在Flare中基于配體的方法通過展示配體具有活性所需的靜電、疏水和形狀特征,為您提供寶貴的SAR信息。

    當蛋白質結構可用時,在蛋白靜電的背景下查看結構-活性信息會提供額外的見解。蛋白相互作用勢、靜電勢 (ESP) 以及靜電互補性圖將幫助您了解您的配體為何具有活性,讓你了解蛋白質對活性的要求,而不僅僅是典型的配體-蛋白相互作用分析。

    圖 3 顯示了兩種苯并噁嗪酮RIP1激酶抑制劑。噁唑配體(左)的活性大約是三氮唑配體(右)的 10 倍,盡管這兩種配體與蛋白質的活性位點具有相似的配體-蛋白質相互作用模式(圖 3)。將蛋白質的ESP圖(圖 3 – 頂部)與兩種配體的ESP圖(圖 3 – 中間)進行比較,我們可以看到三氮唑配體在蛋白質靜電勢為正的區域中顯示出正靜電區域。這種靜電沖突被該配體朝向RIP1激酶活性位點的靜電互補圖所證實(圖 3 – 底部,右),這可能是導致活性小幅下降的原因。

    圖3. RIPK1激酶靜電勢分析

    圖 3:頂部:RIP1激酶活性位點(PDB:5HX6)的ESP圖。 顏色編碼:紅色 = 正靜電,藍色 = 負靜電。 中間:噁唑(右)和三氮唑(左)RIP1激酶配體的ESP圖。顏色編碼:紅色 = 正靜電,藍色 = 負靜電。底部:相同RIP1激酶配體的靜電互補圖。顏色編碼:綠色=良好的互補性,紅色=靜電沖突。

    圖 4 顯示了在RIP1激酶蛋白相互作用勢(線框表面)背景下對 RIP1 激酶配體進行Activity Atlas分析的正負靜電(固體表面)的活動懸崖總結。這兩張地圖非常吻合:這兩種方法的協同應用讓我們相信我們的 SAR模型是穩健的。

    圖4. 活性懸崖與蛋白相互作用勢

    圖4. 固體表面:RIP1激酶配體靜電的活性懸崖總結。線框表面:RIP1 激酶(PDB:5HX6)的蛋白質相互作用勢。顏色編碼:紅色 = 正靜電,藍色 = 負靜電。

    用GIST分析水分子

    了解蛋白活性位點內水分子的行為是藥物設計的一個非常重要的方面。

    “可成藥的”結合位點通常被水分子占據,由于焓和熵的原因,水分子在能量上更傾向于在大量水中。

    在蛋白質-配體復合物中,了解橋連水分子的穩定性是決定藥物設計策略的關鍵。如果水分子不是特別穩定,可以設計配體以取代它,并與蛋白質活性位點直接相互作用:這通常會導致配體生物活性的增加。

    GIST是一種水分析方法,用于評估結合口袋的水合作用,并通過在分子動力學運行結束時對顯式溶劑分布采樣來計算相關的水熱力學。 GIST分析的結果顯示為活性位點水合作用的三維等值面映射“happy”(綠色,與負?G相關)和“unhappy”(紅色,與正 ? G相關)區域。unhappy區域映射的是蛋白質活性位點內更可能的可成藥區域。happy區域映射的是蛋白結合位點內較低可能成藥的區域,在那里水分子更穩定,因此更難置換。

    圖5-左側顯示了對乙酰輔酶A羧化酶2(PDB:3GID)的apo活性位點進行GIST分析的結果。結果正確地將底部的口袋映射為可成藥的,正如預期的那樣,該區域被PDB 3GID蛋白-配體復合物中的配體soraphen占據。Gist還將左側的結合口袋映射為可成藥的:這一點也得到了證實,在PDB 5KKN中,它被配體ND-646所占據。

    圖 5. 對乙酰輔酶A羧化酶 2 (PDB 3GID)的apo活性位點進行的GIST分析結果

    圖 5. 對乙酰輔酶A羧化酶 2 (PDB 3GID)的apo活性位點進行的GIST分析結果。左:PDB 3GID配體Soraphen占據底部的結合口袋。右:來自 PDB 5KKN的ND-646配體占據左側和底部的口袋。GIST預計這兩個口袋都可以成藥。顏色編碼:紅色 = unhappy(正 ?G)水合作用的區域,綠色 = happy(負 ?G)水合作用的區域。

    增強的Flare FEP模擬以準確預測新化合物的活性

    Flare V5中的Flare FEP(Free Energy Perturbation)模擬速度得到顯著地提升,并且更加自動化。

    更快的算法(比之前的版本提高3.5倍,圖 6)得益于許多在幕后的系統改進:

    • 改進的積分器的實現以及氫質量的再新分配,確保獲得穩定的4fs時間步長
    • 模擬使用更高效的截斷八面體水盒以及更小的溶盒箱緩沖區,在不影響結果質量的情況下加快了計算速度

    Figure6_Flare V5與V4的FEP計算相對性能比較

    圖 6:Flare V5 與 Flare V4中FEP計算的相對性能。

    此版本中的Flare FEP也明顯更加自動化。 增強功能包括:

    • 自動生成中間結構以保證配體之間足夠平滑的轉換,優化 FEP 模擬的成功率
    • 自動確定每個轉換的最佳 lambda規劃。設置lambda規劃現在僅需要少量的用戶交互,卻獲得額外30%的整體速度提升。

    將生產模式計算中對微擾網絡沒有貢獻的配體全部排除之后,可以獲得更高的計算效率。

    當使用星圖時,這些變化還使Flare FEP能夠在高達500個配體的更大規模上高效地工作。

    更快速的分子動力學模擬實驗、增強的接觸可視化分析

    由于為Flare FEP實施了相同的系統改進,Flare V5中的分子動力學模擬受益于明顯更快的算法,并且還有額外的高級選項來微調動力學模擬實驗的設置:

    • 改進的積分器j加上氫質量重新分配以獲得穩定的 4fs時間步長
    • 更高效的截斷八面體水盒
    • 顯式水模型的擴展選擇
    • 高級選項可設置溫度、壓力、長程靜電處理、非鍵截斷

    Flare V5還具有增強的Contacts表單以監測有利的配體-蛋白質相互作用:

    • 交互式:單擊 Contacts 表中的配體/蛋白質原子標簽就會在3D視窗中會突出顯示對應的原子,雙擊將3D視圖聚焦在該原子上
    • 表單創建的速度顯著地提升了
    • 表單可以保存在Flare項目中,也可以導出

    其他增強功能包括改進了對肽配體的支持以及對翻譯后修飾氨基酸的支持。

    為你的配體生成有意義的結合模式

    我們顯著地擴展了Flare的能力,通過FieldTemplater準確的場藥效團為您的系列配體生成合理的結合假設(圖 7)。

    FieldTemplater使您能夠在您靶標的蛋白質結構信息不可用時模擬配體的靜電和形狀等3D性質。在GPCR、離子通道和新靶點等情況下,FieldTemplater是重建配體生物活性構象的最佳方法,可獲得簡單易懂的解釋性結果。

    圖 7:FieldTemplater使您能夠在您靶標的蛋白質結構信息不可用時模擬配體的靜電和形狀等3D性質

    圖 7:FieldTemplater使您能夠在您靶標的蛋白質結構信息不可用時模擬配體的靜電和形狀等3D性質。

    在Flare V5中使用LeadFinder算法進行對接和打分具有擴展的對接約束選擇功能。你可以將這些約束應用于蛋白質原子/殘基,以確保配體的結合模式與相關的蛋白質-配體相互作用匹配。完整的列表包括:

    • 從蛋白原子定義的氫鍵
    • 金屬
    • 陽離子-pi相互作用
    • 芳香-芳香相互作用
    • 鹽橋相互作用

    最后,來自Forge的所有基于配體的疊合高級選項現在都可以在Flare 中與Conformation Explorer一起使用,以檢查和分析構象分布(圖 8)。

    圖 8:使用Conformation Explorer來檢查和分析Flare中生成的構象分布。

    圖 8:使用Conformation Explorer來檢查和分析Flare中生成的構象分布。

    Flare Python API提供支持

    從最早的版本開始,Flare就可以使用Python API,并且多年來不斷改進,使您可以完全訪問所有Cresset方法。 作為Forge與Flare整合的一部分,所有基于配體的方法都可以通過單個pyflare二進制文件和 Cresset開發的Python腳本從命令行訪問,這些腳本直接與軟件一起安裝。

    為了促進從Forge到Flare的過渡,python腳本使用與原始Forge可執行文件具有相同的命令行選項。

    這顯著簡化了集成工作流的創建。 在圖9(左)中,我們展示了一個Forge工作流來生成QSAR模型以預測新化合物的活性并了解它們的SAR。在圖9(右)中,通過編寫一個執行所有必要步驟的Python腳本來簡化相同的工作流。

    圖 9:左:生成 QSAR 模型以預測新化合物的活性并了解其SAR的 Forge工作流程。 右:在 Flare 中可以編寫一個執行所有必要步驟的Python腳本來簡化相同的工作流。

    圖 9:左:生成 QSAR 模型以預測新化合物的活性并了解其SAR的 Forge工作流程。 右:在 Flare 中可以編寫一個執行所有必要步驟的Python腳本來簡化相同的工作流。

    靈活的授權與免費測試版

    無論你是從事計算化學還是實驗化學,無論是在工業企業還是在學術單位,我們提供的授權選項里總有一款適合你的。想親自在項目中測試Flare V5,請聯系我們。

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