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  • Flare? V3正式發布–包含FEP與新的工作流

    我們很高興地宣布Flare V3正式發布,它為計算化學家和藥物化學家帶了新的科學計算能力從而擴展他們基于結構藥物設計方法的使用范圍?,F在請您與我一起瀏覽此該版本最重要的新功能。

    可靠、充分驗證的自由能微擾(FEP)計算

    正如最近我們的博客所預告的一樣,Flare V3里包含了一個高度集成且用戶界面友好的自由能微擾(FEP)計算工具,它由Cresset和英國愛丁堡大學的Julien Michel博士合作開發而來。諸如AMBER tools,OpenMM,LOMAP,SireBioSimSpace等等最棒的開源工具、軟件擴展和改進版本與Cresset專業知識相結合集成在Flare V3里為用戶提供了直觀的使用體驗。 總的來說,Flare V3的FEP健壯、用戶友好、經過充分驗證,使用“煉金術”轉化來預測同系物的相對結合親和力變化。

    Flare V3的FEP計算界面

    Figure 1. Flare V3/FEP計算的特點是健壯、充分驗證以及用戶友好的計算界面

    多種對接(docking)方式

    在Flare V3里對配體對接方法進行了重大修改。

    共價對接(Covalent Docking)

    共價對接是一個新模塊,使您能夠預測共價抑制劑的結合模式(binding pose)和相互作用。這類配體通過與靶標形成共價鍵,同時與蛋白質的活性位點形成非共價相互作用的網絡來獲得活性。

    在Flare中進行共價對接實驗很容易。您選擇要對接的配體,這些配體裝備有適當的共價彈頭(如圖2所示),選擇要對接配體的蛋白,并告訴Flare配體應與哪個殘基共價結合。共價殘基一般從從CYS,LYS,THR和TYR中選擇。

    Flare V3支持的共價彈頭

    Figure 2. Flare V3支持的共價彈頭

    對接過的配體會被添加到配體表單里,每個pose都與一個pose號關聯,可以瀏覽每個pose(Figure 3)。

    Flare V3支持共價對接

    Figure 3. Flare V3的共價對接

    模板對接(Template Docking)

    當您知道“模板”配體的結合模式(pose)并希望使用此信息來偏倚同系物的對接結果時,模板對接會很有用。 如Figure 4所示,待對接的分子通過子結構與模板配體疊合對齊,并使用對齊的構象作為對接的種子,通??筛纳茖咏Y果。在Flare V3中,傳統的對接與集成對接(ensemble docking)在選項里(option)有都提供了模板對接的可選項。

    模板對接與經典對接的結果比較

    Figure 4.右:當模板分子的實驗結合模式已知時,模板對接(右)通常改善對接的結果。左:傳統對接Accurate and slow模式的對接結果

    Lead Finder對接(Lead Finder Docking)

    Lead Finder對接算法進行了重大改進?!熬_(Accurate)”和“非常精確(Very Accurate)”兩種對接計算方法添加了新的自定義選項,該選項可執行多次重復對接計算,從而使每個配體始終都能得到總體最佳的結合模式(pose),這種方式以稍長的計算時間產生改進的對接結果。新增的對接約束選項可以將對接約束添加到選定的蛋白原子上,以確保對接計算預測的結合模式(pose)在蛋白活性位點里匹配相關的氫鍵相互作用。

    先進的基于配體疊合

    Flare V3包含了Forge的構象搜尋和分子疊合功能使您能夠使用基于配體場、形狀特性或公共子結構進行基于配體的疊合。這對多個化學系列的化合物的比較特別進行有意義,并且在蛋白活性位點里為每個配體產生合理的結合模式特別有用,疊合后的結合模式可以作為靜電互補性分析和FEP計算極好的起點。

    Flare V3基于配體的疊合產生有意義的結果可以作為進一步計算的起點

    Figure 5.Flare V3基于配體的疊合產生有意義的結合模式可以作為進一步計算的起點

    分子動力學模擬

    您現在可以在Flare V3里使用OpenMM進行分子動力學(MD)計算實驗,以研究蛋白質的構象變化并評估蛋白質-配體復合物的穩定性。要在Flare V3中設置MD計算,只需按“蛋白質”選項卡中的“動力學(Dynamics)”按鈕即可進行計算設置,并在準備就緒時按開始(Start)按鈕開始計算。您可以使用本地GPU/CPU,也可以通過Cresset Engine Broker提供的遠程計算資源的無縫連接來加快計算速度。結果顯示在Dynamics擴展塢中,可在其中控制模擬的回放(Figure 6)。MD快照可以輕松地添加到Flare項目中,并作為進一步計算實驗的起點,例如集成對接(Ensemble docking)或FEP計算。

    Flare V3基于配體的疊合產生有意義的結果可以作為進一步計算的起點

    Figure 6. Flare的分子動力學模擬結果

    改進的Flare Python接口

    Flare V3新加了70多個Python類(Class),計算,回調,方法和屬性。新特性包括使用Flare的二進制pyflare命令行和python腳本運行FEP計算和MD計算。

    其它新的或改進的功能

    除了上述的提到的特性與功能,此外Flare V3還新添了100多個新功能或改進的功能。比如:

    • BLAZE交互,正在Flare提交Blaze搜索或檢索以及完成的Blaze計算結果
    • 在3D視窗中編輯配體、水以及蛋白
    • 在序列相似性表單中以矩陣的方式展示序列比對的結果
    • 改進DNA與RNA的處理方式
    • 專用的“幫助”菜單選項卡,用于訪問與Flare相關的文檔和信息
    • 改進了蛋白飄帶的顯示,新加了自定義顏色和透明度等選項
    • 新的平鋪視圖,提供配體表單的緊湊視圖
    • 重新設計的接觸(contact)菜單,新的配體-蛋白相互作用分析
    • 更快的XED力場優化算法
    • XED力場對金屬處理的更好
    • 改進了對大數據集的處理
    • 增強了配體表單的過濾功能

    靈活的授權

    無論您是藥物化學家、計算化學家、還是學術用戶,我們都提供了相應的授權模式,請聯系我們獲取試用。

    Flare V3視頻新特性視頻介紹

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