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  • FieldTemplater

    生成精確的基于場的藥效團模型

    FieldTemplater?是Flare的一個模塊,它使您能夠在沒有靶標結構信息的情況下了解活性化合物如何與它們的蛋白質靶標相互作用,以及這些活性分子的哪些部分參與結合。

    FieldTemplater是從已知活性配體的2D結構開始產生配體在生理條件下可能采用的一系列構象。FieldTemplater對這些構象進行分析以找到具有高度分子場相似性的構象集(因此具有相似的形狀/結合性質)。當所有具有共同活性的配體疊合很好時,這些分子的構象很可能就是生物活性構象。構象之間的相似性和差異則反映了配體與活性位點的結合模式。

    用FieldTemplater可以幫助您

    • 了解化合物與蛋白靶標結合時的形狀(生物活性構象)
    • 了解每個系列的不同片段對生物活性和脫靶效應的貢獻
    • 深入了解不同系列化合物的差異程度,以及如何對其進行微調從而優化其性質
    • 生成基于場的藥效團模型用于虛擬篩選、生物等排體發現或先導化合物優化
    • 僅從2-3個活性化合物開始識別與靶標的最佳結合模式,而不需要靶標結構

    在諸如GPCR、離子通道和新靶標的等缺乏靶標3D結構的情況下,FieldTemplater是重建配體的生物活性構象的最佳方法,它給出簡單且易于解釋的結果。

    FieldTemplater原理

    以幾個結構完全不同但與同一靶標結合的化合物作為訓練集,FieldTemplater在沒有蛋白信息的情況下搜尋它們的生物活性構象與相對疊合方式。與傳統藥效團軟件采用氫鍵供體、受體、疏水中心等類似概念建立模型相似,不同之處在于FieldTemplater采用靜電、分子形狀與疏水場來建立模型(Figure 1)。
    FieldTemplater的藥效團

    Figure 1. FieldTemplater用場點(Filed Point)做為藥效團元素(特征)

    FieldTemplater藥效團識別的假設是:兩個分子以相似的結合模式(相互作用方式)結合到蛋白的同一個結合位點,因此化合物應該有高度相似的場點模式。FieldTemplater因此遍歷一組配體的構象空間、并識別其公共場模式。多個結構多樣化合物的場模式很可能就解釋了這些化合物與靶標的結合模式。分子疊合的早期階段采用場點來評估共性,然后再用全場來進行優化。一旦藥效團模型生成,每個模型就給每個分子生成一個活性構象,模型就代表了這些活性構象之間的關系。每個藥效團模型就是一個“模板”(Template),每個模板里含有一個個的分子。在本文中,藥效團與模板是同一個概念,只是FieldTemplater的藥效團元素是場點(Field Point)而傳統的藥效團是氫鍵受體、供體等。

    FieldTemplater將兩個或多個活性分子做為輸入:可以是2D結構或單構象的3D結構,也可以是預先生成多個構象的3D結構。它能夠用最多10個活性分子產生模板,但最佳的還是用3-5個分子生成模板。對復合物晶體結構的測試表明,FieldTemplater可以高效的重現許多配體的結合構象。

    FieldTemplater藥效團識別計算的假設是:兩個分子以相似的結合模式(相互作用方式)結合到蛋白的同一個結合位點,因此化合物應該有高度相似的場點模式。FieldTemplater因此遍歷一組配體的構象空間、并識別其公共場模式。多個結構多樣化合物的場模式很可能就解釋了這些化合物與靶標的結合模式。分子疊合的早期階段采用場點來評估共性,然后再用全場來進行優化。一旦藥效團模型生成,每個模型就給每個分子生成一個活性構象,模型就代表了這些活性構象之間的關系。每個藥效團模型就是一個“模板”(Template),每個模板里含有一個個的分子。在本文中,藥效團與模板是同一個概念,只是FieldTemplater的藥效團元素是場點(Field Point)而傳統的氫鍵受體、供體等。

    FieldTemplater將兩個或多個活性分子做為輸入:可以是2D結構或單構象的3D結構,也可以是預先生成多個構象的3D結構。它能夠用最多10個活性分子產生模板,但最佳的還是用3-5個分子生成模板。對復合物晶體結構的測試表明,FieldTemplater可以高效的重現許多配體的結合構象。 FieldTemplater藥效團的生成過程如下Figure 2所示:

    藥效團識別流程

    Figure 2. 藥效團生成過程

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